分子拓扑会议报告
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bzlu 2020-12-15 12:24:05
<br> <br> ##=!= 结构生物学的一些数学问题介绍及分子静电与扩散的模拟研究 <br> ####=!= 卢本卓 #####=!= 科学院计算数学研究所 #####=!= 国家数学与交叉科学中心 <br> <br> ####=!= 首都师范大学， 2020年12月15日 !page - 结构生物学相关问题简介 -- 结构生物学：分子的结构、动力学、与功能 -- 蛋白质折叠 -- 分子对接 -- 分子结构与动力学 -- 化学信息与生物物理 -- 其它问题 - 小组工作 -- 溶剂化现象，静电与扩散过程模拟 -- 连续性方法 -- 分子表面与网格生成 -- 计算例子 - 一些建议 !page ##=!= 结构生物学相关问题简介 ### 结构生物学：分子的结构、动力学、与功能 - "中心法则"： DNA --> RNA --> 蛋白质(氨基酸系列） --> 结构 --> 动力学和功能 - 分子结构 <iframe width=100% height=600 src="https://xyzgate.com/sceneeditor?id=59f9e5864f022e11cb841963#"></iframe> !page - 动力学 ```math m_i \ddot r_i = - \nabla_i V(\bf r) ``` <div class="row"><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-4"></div></div> ```math F=-k_BT \ln Q, \quad Q= \int_S dr^N \exp[-\beta U(r^N)] ``` - 2020年 ACM Gordon Bell 奖授予 MD 模拟领域：达到前所未有的算力，以第一性原理精度一天模拟 100M 个原子 !page ### 蛋白质折叠/逆折叠与结构预测  - Levinthal paradox： 100 氨基酸残基 小蛋白 --> $$(\phi,\psi)$$ 三种转动 --> $$3^{200}$$ 构象 --> $$10^{-13}$$秒/次， 需 $$10^{75}$$年 - CASP -- 蛋白质结构预测技术评估大赛： http://predictioncenter.org/ - 2020年，Google, alphaFold2 在蛋白质结构预测领域达到了前所未有的准确度。It will change everything’: DeepMind’s AI makes gigantic leap in solving protein structures， Nature， 588, 203-204 (2020) !page - 天然结构的拓扑决定折叠机制 <iframe width=100% height=600 src="https://xyzgate.com/pdf?id=5bcafa764f022e1495c77af8"></iframe> !page Energy landscape <div class="row"><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6"> </div></div> ```math \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad H = \sum\limits_{i \lt j} E_{\sigma_i \sigma_j} \Delta(r_i-r_j) ``` ==! *H. Li, R. Helling, C. Tang, and N. Wingreen, Science 273, 666 (1996)* !page ### 分子对接 - 几何匹配（最佳表面接触） - 能量匹配（最小能量） - 混合考虑 - ...（当然， 机器学习...）  !page <div class="row"><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6"></div></div> !page ### 分子结构与动力学 - protein domain  !page - 蛋白质 和 DNA 中的扭结结构 及 动态变化 ==! *A. Mashaghi, R. van Wijk, and S Tans，Circuit Topology of Proteins and Nucleic Acids, Structure 22：1227, 2014*  !page - DNA Unwinding Causes Topological Problems <div class="row"><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6"></div></div> !page ### 化学信息与生物物理 - 表面积、体积、洞和空腔等（见后面分子表面 部分的讨论） - 面积、体积相关的半经验自由能 ```math E_{solvation}= E_{electrostatic} + \gamma S + \beta V ```  !page - 含曲率的能量形式 *ZC Ou-Yang, W Helfrich, Instability and deformation of a spherical vesicle by pressure, Phys Rev Lett, 59: 2486, 1987* ```math F = \int \frac{k_c}{2}(2H+c_0)^2 dA + \Delta p \int dV + \lambda \int dA ``` Equation to describe the equilibrium shape of a closed membrane （H, K 分别为平均和高斯曲率） ```math \Delta p - 2\lambda H + k_c(2H+c_0)(2H^2 -c_0 H -2K) + 2k_c \nabla^2 H = 0 ``` *Mutz, M., Bensimon, D., Observation of toroidal vesicles, Physical Review A, 43: 4525, 1991* <div class="row"><div class="col-lg-4"></div><div class="col-lg-4"></div><div class="col-lg-4"></div></div> !page - 分子聚集体，病毒的形状  !page ### 其它问题 如： - 为什么自然界中的氨基酸种类只有20种？ 中心法则 DNA 翻译，三碱基形成一个密码子 --> 一个氨基酸，4^3=64 种 - 自然界的氨基酸的手性几乎都是左手螺旋的？  - ... !page ##=!= 本小组的一些工作 - 溶剂化现象，静电与扩散过程的模型与计算模拟 - 分子表面与网格生成 =!= 带电离子-分子系统 <div class="row"><div class="col-lg-5"></div><div class="col-lg-4"></div></div> - **Poisson-Boltzmann equation** （equilibrium state of an ionic solution): ```math -\nabla \cdot \varepsilon \nabla \phi -\lambda \displaystyle\sum_j c_j q_j e^{-\beta q_j \phi} - \rho^f=0 ``` 线性PB方程 --> 边界积分方程 --> 边界元数值方法 - **Poisson-Nernst-Planck ** 方程组（非平衡）: ```math \begin{cases} \frac{\partial c^i(r,t)}{\partial t}=\nabla \cdot {D^i(\nabla c^i + \beta c^i \nabla(q^i \phi))},\ i=1,\cdots,K,\ \\ \nabla \cdot \varepsilon \nabla \phi(r,t)=-\rho^f(r) -\lambda \displaystyle\sum q^i c^i(r,t) \end{cases} ``` 有限元方法求解 !page ### 分子网格生成 <div class="row"><div class="col-lg-6 text-center">A real view of protein molecule</div><div class="col-lg-6 text-center">Surface mesh</div></div> <div class="row"><div class="col-lg-6"><iframe frameborder="no" border="0" marginwidth="0" marginheight="0" width=100% height=400px src="/scene?id= 59f83a764f022e388f25e817"></iframe></div><div class="col-lg-6"><iframe frameborder="no" border="0" marginwidth="0" marginheight="0" width=100% height=400px src="/scene?id= 59fbc6524f022e672773978b"></iframe></div></div> !page ### Molecular surface definition - van der Walls surface, solvent-accessible surface, solvent-excluded surface(SES）, skin-surface, minimal energy surface and **Gaussian surface** ...  =!= ** VDW、SAS and SES surfaces** - Gaussian surface ```math \{ \vec x \in R^3,\phi \left(\vec x \right) = c \}, \quad \text{where} \quad \phi \left(\vec x \right) = \sum \limits_{i=1}^{N}e^{-d(\Vert \vec x - \vec x_i \Vert ^2 -r_i^2)} ``` $$N$$ number of atoms, $$\vec x_i $$ and $$r_i $$ are coordinates and radius of the $$i$$th atom, $$d$$ a parameter controlling decay rate and (the smaller, the smoother and inlated)，$$c$$ the isovalue controling how much volume involved. !page ###=!= Molecular surface mesh generation - Non-manifold mesh  - 软件 TMSmesh：拓扑正确，提高效率（多项式逼近及自适应技术等） ==! M. X. Chen and B. Z. Lu. *J. Chem. Theory Comput.*, 7:203-212, 2011. ==! TT Liu, MX Chen, BZ Lu, *SIAM J Sci. Comput*, 40：B507-B527, 2018 !page - 局部网格处理中可能遇到的问题    ==! D. Khan, DM Yan, S. Gui, BZ Lu and XP Zhang, *Int. J. Mol. Sci.* 19: 1383, 2018 !page - Meshing for membrane-channel protein system  Walk-and-detect algorithm  !page <iframe width=100% height=600 src="https://xyzgate.com/ngldatashow?id=5b6b8df84f022e24b055d977#"></iframe> !page =!= Connexin (Cx26)    !page ###=!= Mesh application to Numerical simulations - 边界元计算 Poisson-Boltzmann 静电  **Poisson-Boltzmann equation** （equilibrium state of an ionic solution): ```math -\nabla \cdot \varepsilon \nabla \phi -\lambda \displaystyle\sum_j c_j q_j e^{-\beta q_j \phi} - \rho^f=0 ``` **Linearized PBE** (for 1:1 electrolyte, piece-wise constant $$\epsilon$$) ```math -\nabla^2\phi +\lambda\kappa^2 \phi=\rho^f ``` Or ```math {\nabla}^2 \phi_p^{int}=-\frac{1}{D_{int}} \displaystyle\sum_k q_k \delta(r-r_k), ~ \text{inside molecule} ``` ```math {\nabla}^2 \phi^{ext}=\lambda^2 \phi ^{ext}(r), ~ \text{outside molecule} ``` !page # AFMPB：自适应快速多极子边界元PB求解器 ## Parallel Adaptive FMM (pAFM)  A parallel traversing the FMM tree graph (ST-DAG) using **Cilk plus** !page ### Surface potential of dengue virus System: ~$$10^6$$ atoms Mesh: ~$$10^7$$ nodes， $$2 \times 10^7$$ triangles， Edge length: ~ 1 \AA  ==! *Bo Zhang, Jingfang Huang,Benzhuo Lu et al, Computer Physics Communications, 190: 173, 2015； 25: 1235-1258, 2019* !page ### 有限元模拟离子通道的离子导电性 - Potasium channel: KcsA structure (PDB code 1BL8) ------ MacKinnon et al, *Science.* 280:69, 1998 <div class="row"><div class="col-lg-10"></div><div class="col-lg-2"></div></div> =!= Molecular surface and pore radius of the KcsA channel - <font color=#A52A2A size> **K+ ~1000 times selective over Na+ ! ---> why ?**</font> !page  =!= The tetrahedral volume mesh and triangular surface mesh of the KcsA ion channel. (whole mesh: 102572 vertices and 643832 tetrahedra) !page ###=!= Results of BPNP model =!= K+ and Na+ concentrations along z-axis (fixed membrane voltage: $$V_0 = -0.2 V$$)  ==! XJ Liu and BZ Lu, *Phys. Rev. E, 96: 062416*, 2017 !page =!= I-V curves  =!= $$c_{Na}^{b}$$ = 0.1 M, $$c_{K}^{b}$$ = 0.1 M, and $$c_{Cl}^{b}$$ = 0.2 M - Selective binding and permeation of K+ over Na+ - Inner current rectification !page ### DNA-nanopore/channel sequencing *B. Tu, SY Bai, BZ Lu, QF Fang, Scientific Reports, 8:9097, 2018* =!= A dsDNA in a 4-nm-diameter nanopore. <div class="row"><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6 text-center"></div><div class="col-lg-6 text-center"></div></div> !page ####=!= Influence of membrane thickness <div class="row"><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6 text-center"></div><div class="col-lg-6 text-center"></div></div> !page ### 一些感受 - 生物体系的一些特点：特异性，动态变化，多尺度，系统相互作用，等。（最优？平衡态和动力学的要求？环境作用？） !page  !page - 交叉科学的特点是交叉，（通常）并以解决对方问题为主要目标。在交叉学科中解决单纯一个的数学问题的研究情况并不常见。数学问题掩藏在大量的数据和对背景问题的理解中. - 有效的合作帮助节省时间，清晰的定位问题，发掘问题的价值。 !page ###Collaborators: 白石阳，许竞劼，刘雪娇，刘田田，乔瑜，桂升，彭波，李翰林 (科学院计算数学所) 张林波 (科学院计算数学所) 陈旻昕 (苏州大学) 涂斌 (国家纳米中心） Jingfang Huang (Univ. of North Carolina, US) Bo Zhang (Indiana University, IN, USA) Nikos P. Pitsianis, and Xiaobai Sun (Duke University, US) Xiaolin Cheng (Oak Ridge National Lab, US) <br> #=!= **Thanks!** !page !page ### 程序和网站: - TMSmesh, SMOPT, AFMPB, ichannel ... - 数字之门: xyzgate.com  !page ###Collaborators: Jinjie Xu, Sheng Gui, Shiyang Bai, Tiantian Liu, Xuejiao Liu, Yu Qiao, Bo Peng (Inst Computational Math, CAS, China) Linbo Zhang (Inst Computational Math, CAS, China) Minxin Chen, (Soochow Univ., Suzhou, China) Bin Tu, (CAS, China) Jingfang Huang (Univ. of North Carolina, US) Bo Zhang (Indiana University, IN, USA) Nikos P. Pitsianis, and Xiaobai Sun (Duke University, US) Xiaolin Cheng (Oak Ridge National Lab, US) !page !page ## Boundary integral equations for the PBE Using Green’s theorem to recast the PBE to an integral form: ```math \frac{1}{2} \phi_p^{int}=\oint_{\footnotesize S}^{\footnotesize {PV}} [G_{pt} \frac{\partial \phi_t^{int}}{\partial n} -\frac{\partial G_{pt}}{\partial n} \phi_t^{int}]dS_t + \frac{1}{D_{int}} \displaystyle\sum_k q_k G_{pk}, \ p\in S ``` ```math \frac{1}{2} \phi_p^{ext}=\oint_{\footnotesize S}^{\footnotesize {PV}} [-u_{pt} \frac{\partial \phi_t^{ext}}{\partial n}+\frac{\partial u_{pt}}{\partial n} \phi_t^{ext}]dS_t,\ p \in S ``` where ```math G_{pt}=\frac{1}{4\pi |r_t-r_p|}, ~ u_{pt}=\frac{exp(-\kappa |r_t-r_p|)}{4\pi |r_t-r_p|}. ``` Discretize: integral $$\to$$ summation ! **Discretize** $$\Longrightarrow Ax=b$$ !page - Abstract 第一部分，对结构生物学中的一些主要问题和现象，尤其是与或者可能与分子拓扑有关的做一个简单介绍，包括蛋白质折叠、分子结构与动力学、分子对接、化学信息与生物物理等。第二部分，介绍我们小组的一些研究工作，包括分子的静电溶剂化能、离子扩散过程的边界元/有限元数值模拟，及其相关的分子表面网格生成等。 - 说明：拓扑 术语（严格性；网络，图，形状几何 ...） - 交叉科学的特点是交叉。在交叉学科中解决单纯一个的数学问题的研究情况并不常见。数学问题掩藏在大量的数据和对背景问题的理解中，换言之，好的问题需要去发现。 -- 比如 ... 结合几何、生物等；甚至比如上面一些问题的提法也可能需要更仔细的研究（如 中心法则，法则的补充，蛋白、DNA 修饰 ...） - 其中有 Triangulation step <div class="row"><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6"></div><div class="col-lg-6 text-center">(c) Computing the fold curves and critial points </div><div class="col-lg-6 text-center">(d) divide into single-valued pieces through the fold curves </div></div> !page - Meshing results <div class="row"><div class="col-lg-4"> (a) </div><div class="col-lg-6"> (b)</div></div> *B. Zhang, B Lu, JF Huang, NP Pitsianis, Xiaobai Sun, et al. Commun. Comput. Phys., 13 (2013), 107* !page #### 第一届分子拓扑会议 #=!= 结构生物学相关问题简介及分子静电与扩散的模拟研究 ###=!= 卢本卓 ####=!= 科学院计算数学研究所 ####=!= 国家数学与交叉科学中心 <br> <br> ####=!= 河北师范大学， 2018年10月27日
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